События сериала разворачиваются в 2267 году. Во время нападения на Землю, раса, известная как «дракхи», выпускает в атмосферу планеты нановирус, напоминающий «серую слизь». Земные учёные и их коллеги из Межзвёздного Альянса выяснили, что вирус был выпущен преждевременно и ещё не успел адаптироваться под биологию людей. На полную адаптацию вируса к человеческому организму требуется около пяти лет. За это время экипаж корабля «Экскалибур», построенного незадолго до вторжения, обязан найти лекарство от этой «дракхийской чумы», как её назвали жители Земли, чтобы спасти человеческую цивилизацию.

Времена меняются, но опасности остаются. Спустя 10 лет, Шеридан, уже ставший Президентом Межзвёздного альянса, готовится к важному воссоединению Вавилона 5. Это событие может предотвратить надвигающуюся угрозу для Земли, но для этого Шеридану, возможно, придется поступиться своими принципами.

В это время командор Локли сталкивается с неожиданным появлением незнакомца на пути к станции. Это существо, появление которого открывает Вавилону 5 двери между раем и адом, ставит перед Локли и всей станцией уникальные вызовы.

В 2065 году экипаж космического корабля "Пегас" отправляется на поиски нового дома для человечества. Когда их путь приводит их к предполагаемой новой планете, они обнаруживают другое судно. Это неожиданное открытие может либо спасти их и все человечество, либо привести к гибели.

Бариста Уолт, который всю жизнь грезил о космосе, встречает студентку Софи, готовящуюся к полету на колонизированный Марс. Увидев в этом шанс осуществить свою мечту, Уолт обманом проникает на корабль. Теперь Софи вынуждена помогать ему скрываться от строгих надзирателей.

Человечество снова сталкивается с угрозой уничтожения. Теперь бывшие союзники Теней, Дракхи, используя технологии своих бывших покровителей, планируют нанести мощный удар.