Черепашки-ниндзя вновь сталкиваются с угрозой от клана Фут и их лидера Шреддера. С помощью Эйприл О'Нил, профессора Джордана Пери и курьера Кено, героям удается предотвратить распространение опасного мутагена и защитить жителей Нью-Йорка от грозных мутантов Токка и Разара.

В Нью-Йорке четверо черепашек и крыса столкнулись с радиационными отходами в канализации, что привело к их мутации. Они превратились в разумных черепашек ростом с человека, а их наставник, крыса, когда-то жившая у японского мастера боевых искусств, обучил их ниндзя-цу. Черепашки, Леонардо, Рафаэль, Микеланджело и Донателло, завели дружбу с тележурналисткой и вместе с ней смогли остановить волну молодежной преступности в городе.