Два легендарных титана, Годзилла и Конг, вступают в грандиозное противостояние, пока человечество пытается раскрыть их происхождение и понять, как они связаны с мистическими секретами Острова Черепа.

В недалеком будущем на острове находится исправительное учреждение под названием «Спайдерхед», где ученый Стив Абнести проводит эксперименты с психоделическими препаратами на добровольцах из числа заключенных. Один из участников, Джефф, неоднократно испытывал действие вещества, вызывающего сильную любовь, однако его чувства к другой заключенной, Лиззи, кажутся ему подлинными и не зависят от воздействия препаратов.