Кошачьи банды, объединившись в криминальные союзы, готовятся к решающей схватке с мышами. Мыши, узнав об этом, сначала впали в уныние, но вскоре выяснилось, что некий профессор Фусимиси создал устройство, которое способно сделать кошек беспомощными. К профессору направляется лучший мышиный агент. Коты, через своих информаторов, узнают об угрозе и отправляют за мышиным агентом крыс-убийц...

Действие разворачивается спустя много лет после событий первого фильма. Журналист Стенли Маус отправляется на поиски древнего племени котов, о котором ходят легенды и которое скрывается в Африке. Найдя их, он невольно ставит под угрозу существование всей мышиной цивилизации. На помощь снова приходит специальный агент Ник Грабовский, который должен спасти мир и предотвратить катастрофу.